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～了解能模擬大麻在腦中作用的天然物，將有助於解釋疼痛、焦慮、飲食失常、恐懼症及其他身體失調的成因，並提出可能的治療方式。～

大麻這種藥物，擁有不同的故事。同某個人提到大麻，他會馬上想到吸食大麻者一副昏沉恍惚的模樣；對另一個人來說，大麻可能代表放鬆，是現代瘋狂生活的鬆弛劑；但對第三個人而言，大麻則遭受化療噁心副作用所苦的癌症病患救星，或是解救慢性疼痛的希望。這個藥物不但能引發上述所有印象，甚至還有過之。因為大麻的歷史悠久，縱橫幾千年及數大洲；不論我們曉得與否，也不論我們的政治傾向或休閒嗜好為何，大麻與每個人的關係都密切，每個人也都會產生某種形式的這個藥物，因為人腦子本身就會製造大麻，那是一類稱為「內生性大麻素」（endocannabinoid，源自於大麻的學名Cannabis sativa）的天然化合物。

近年來，內生性大麻素的研究有了讓人興奮的發現；經由研究這些物質，研究人員發現了腦中全新的訊息傳遞系統。這種神經細胞的溝通方式，就算在15年前，也完全沒有人想像得到。如果徹底了解這個傳訊系統，將會有深遠的影響；其中的細節對於焦慮、疼痛、噁心、肥胖、腦部受傷以及許多其他醫學問題而言，可能是治療的關鍵。終有一天，這種治療將可量身訂做，而不至於出現大麻本身所造成的不良副作用。

曲折的歷史

大麻及其各式各樣的變貌，好比印度大麻等，是全世界使用最廣的精神刺激藥物之一。隨著文化的不同，這種植物的使用情形也各異其趣：古代的中國人就曉得大麻具有減輕疼痛及改變心智的作用，但卻沒有廣泛應用其精神作用的特性；反之，中國人種植大麻是用來製造麻繩及麻布。同樣地，古代的希臘及羅馬人也用大麻來製造繩索及船帆。然而，某些地方的人卻更著重大麻讓人麻醉的性質；譬如說印度，大麻的使用就融入了宗教的儀式。中世紀時，大麻的使用在阿拉伯人居住的地區很常見：像是15世紀的伊拉克，大麻用來治療癲癇；埃及人則主要將大麻用做麻醉劑。自拿破崙佔領埃及後，歐洲人也開始把大麻當成麻醉劑使用。藉著奴隸交易，大麻從非洲傳至墨西哥、加勒比海以及南美洲。

在美國，大麻使用者的出現還是相當晚近的事。從19世紀後半葉到20世紀初，大麻無需處方就可買到，用來治療各種毛病，包括偏頭痛及胃潰瘍。從墨西哥來的移民吸食大麻當成休閒娛樂，引進新奧爾良及其他大城市，在爵士樂圈內尤其流行。然而到了1930年代，大麻就已經聲名掃地，並有一批人大力活動遊說，試圖將吸食大麻的「瘋狂行為」妖魔化。1937年，美國國會不顧美國醫學會的建議，通過了「大麻稅法」，造成大麻的價格高漲及取得困難，有效地杜絕了這個藥物的使用。此後，大麻就一直是美國社會中最具爭議的藥物之一；雖然有許多人努力想要改變大麻的現況，但至今大麻仍是美國聯邦政府列為第一級的管制藥物，與海洛因及迷幻藥LSD等同級，屬於危險而無用的藥物。

數以百萬計的人吸食大麻是為了麻醉的作用，那是種主觀的感覺，常形容成類似酒精帶來的「快感」。據估計，全美12歲以上人口中，約有30%使用過大麻，但現行使用的人口只有5%左右。大量的大麻可使某些人產生幻覺，但對其他人就只是引起睡眠而已。大麻會損及短期記憶及認知，對運動協調也有負面影響；不過等大麻從體內清除後，這些不良影響似乎就消失了。此外，抽大麻具有類似抽煙對健康的不良影響，那可是一點也少不了。

另一方面，大麻也有明顯的醫療利益：它可以消除疼痛及焦慮、避免受傷神經元的死亡、抑制嘔吐及促進食慾。後兩項特性對於接受化學治療而造成體重遽降的病人來說，可是相當有用。

尋找有用成份

科學家花了相當長的時間，才找出大麻如何能發揮這麼多不同的功能。經過將近一個世紀的時間以及許多人的努力，耶路撒冷希伯來大學的梅丘藍於1964年終於鑑定出四氫大麻酚（THC），就是造成幾乎所有大麻藥理作用的物質；接下來，則是找出THC作用的受體。所謂受體，是指位於所有細胞（包括神經元）細胞膜表面的小蛋白質。受體可與特定的分子以類似拼圖接在一起的方式結合，並造成細胞內部的改變。有些受體分子中間具有含水的小孔或通道，可讓離子進出細胞，這種受體的作用方式是改變細胞內外的相對電壓。還有其他不屬於離子通道但與特殊蛋白（G蛋白）結合的受體，這些與G蛋白複合的受體都屬於一個大家族，可引起細胞內產生各式各樣、層層相傳的生化訊號，通常會造成離子通道的改變。

1988年，美國聖路易大學的郝立特及同事將放射性元素標誌在某個THC的衍生物上，然後觀察該化合物在大鼠腦中的去向。他們發現該物質與一種後來稱為CB1的大麻素受體相接合。根據郝立特以及美國國家衛生院赫肯罕的發現，同樣任職於國家衛生院的松田選殖了CB1的基因。接著，由比利時布魯塞爾自由大學的麗登及德國波恩大學分子生物研究室的齊墨各自養殖出缺少這種受體的小鼠，證實了該受體在THC作用的重要性。這兩位研究人員發現：將THC給予這些小鼠，幾乎不引起任何作用；理由是該化合物在這些小鼠身上並無受體可以結合，因此就不可能引起任何作用。稍後，另一個大麻素的受體CB2也發現了，但該受體只存在於腦與脊髓以外的組織，參與免疫系統的運作。

隨著研究人員對CB1的研究日深，他們發現CB1是腦中數量最多的G蛋白複合受體之一。CB1於大腦皮質、海馬、下視丘、小腦、基底核、腦幹、脊髓以及杏仁核所含有的密度最高。這種分佈型態解釋了大麻的多樣作用：其精神刺激作用來自於大腦皮質，對記憶的損傷則源自海馬這個與記憶形成必要的構造。大麻作用於腦中控制動作的區域，造成運動的失常。大麻的止痛效果來自於在腦幹和脊髓中的作用；同時，腦幹也參與了大麻對於嘔吐反射的控制。下視丘參與了食慾，杏仁核則與情緒反應有關。由於大麻可在腦中任何地方作用，因此才會有這麼多的影響。研究人員對於CB1在神經作用的細節，也知道得越來越多。由布達佩斯匈牙利科學院實驗醫學研究所的佛羅恩德及美國華盛頓大學的麥凱所進行的精巧實驗，顯示了CB1只大量存在於腦中某些神經元的特定位置上，而這些神經元的特色是能分泌γ胺基丁酸（GABA）。GABA是腦中主要的抑制性神經傳遞物，告知接收其訊號的神經元停止放電。同時，CB1位於兩個神經元的相接點「突觸」附近；這個位置顯示該受體參與了GABA神經元突觸的訊號! 傳遞。問題是：為什麼動物腦中的傳訊系統中，需要有接收某個植物化合物的受體存在呢？

鴉片的教訓

相同的問題於1970年代也出現過，起因是從罌粟當中提煉出來的某個化合物，可與腦中所謂的鴉片受體結合。終於，科學家發現了人體可以製造自身的鴉片類物質：腦克啡及腦內啡；嗎啡只不過是劫持了腦中本身鴉片類物質所作用的受體罷了。

看來，類似的情形也出現在THC及大麻受體上。1992年，也就是THC發現後28年，梅丘藍發現了腦中生成的某個小型脂肪酸可與CB1結合，並模擬所有大麻的作用。他將該物質命名為「極樂醯胺」（anandamide）， "ananda" 是梵文中「極樂」之意。接著，美國加州大學爾灣分校的皮歐梅利及史泰拉發現了另一個脂質：花生四烯甘油（2-AG），在腦中某些區域的含量比極樂醯胺還高。這兩種物質也就成為最主要的內生性大麻素。（最近研究人員還發現了其他看起來類似內生性大麻素的物質，但其角色未定。）顯然這兩種內生性大麻素與大麻素受體，原本就屬於細胞間傳訊系統的一部份，也一起演化。碰巧植物大麻所含的成份與內生性大麻素的構造相近，而足以活化大麻受體。

傳統的神經傳遞物為水溶性，並以高濃度儲存在小囊泡中，等著從神經元釋放。神經元放電時，電性訊號沿著軸突傳至神經末梢（突觸前終端），造成神經傳遞物從囊泡釋放到細胞外，並通過微小的細胞間空隙（突觸間隙），抵達接收端，也就是突觸後神經元表面的受體。相反的，內生性大麻素屬於脂質，可迅速從細胞膜的組成物合成，而無需儲存。只要神經元內部的鈣離子濃度增加，或是某些G蛋白複合受體受到活化，內生性大麻素就可從神經元各處釋放出來。內生性大麻素這個非傳統的神經傳遞物因此成了謎，多年來都沒有人能釐清它們在腦中所扮演的角色。直到1990年代初，才經由有些迂迴的方式，得出答案。包括本文作者之一艾爾吉及馬里蘭大學醫學院同事在內的科學家，在研究海馬的主要細胞「錐體神經元」時，發現了一些不尋常的現象：當細胞內鈣離子濃度短暫上升後，從其他神經元傳入的GABA抑制性訊號會下降。

在此同時，目前任職法國巴黎笛卡兒大學腦生理實驗室的馬提及同事，在小腦的神經元也發現了同樣的現象。這些發現出乎意料之外，因為這樣的結果顯示：接收端的細胞能以某種方式影響發出訊號的細胞。當時一般人所知道的是，在發育成熟的腦中，訊息只以單一方向穿越突觸，也就是從突觸前細胞傳向突觸後細胞。